FXR agonists in liver and biliary tract diseases

Przedmiot badań: Choroby wątroby oraz dróg żółciowych od lat stanowią istotny problem w systemie ochrony zdrowia na całym świecie. Pomimo znacznego postępu medycyny, większej wiedzy naukowców, możliwości szybkiej diagnostyki wielu schorzeń, a także dostępu do nowych i bardziej zaawansowanych terapii, dostępność leczenia ukierunkowanego na przyczynę wielu z nich wciąż jest niewystarczająca. W ostatnich latach receptor farnezoidowy X (FXR) stał się obiektem zainteresowania naukowców zajmujących się m.in. chorobami wątroby oraz dróg żółciowych. Jego kluczową funkcją jest synteza i transport kwasów żółciowych, w oparciu o mechanizm krążenia jelitowo-wątrobowego. Z tego względu niezwykle ważne jest utrzymanie aktywności receptora, a w konsekwencji prawidłowej pracy wątroby. Opracowanie skutecznych i bezpiecznych agonistów FXR może przyczynić się do znacznego postępu w leczeniu wielu schorzeń wątroby i dróg żółciowych. Cel badań: Celem niniejszej pracy było przedstawienie aktualnego stanu wiedzy dotyczącego agonistów receptora FXR w chorobach wątroby oraz dróg żółciowych. W pracy omówiono mechanizmy działania wyselekcjonowanych związków oraz możliwości ich zastosowania w leczeniu wybranych jednostek chorobowych. Materiały i metody: Przegląd literatury przeprowadzono w oparciu o bazy PubMed i Scopus, posługując się następującymi słowami kluczowymi: „FXR”, „farnesoid X receptor”, „FXR agonist”, „farnesoid X receptor agonist”, „FXR agonist MASLD”, „FXR agonist metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease”, „FXR agonist MASH”, „FXR agonist metabolic dysfunction-associated steatohepatitis”, „FXR agonist PBC”, „FXR agonist primary biliary cholangitis”, „FXR agonist PSC”, „FXR agonist primary sclerosing cholangitis”, „FXR agonist ICP”, „FXR agonist intrahepatic cholestasis of pregnancy”, „FXR agonist IFALD”, „FXR agonist intestinal failure-associated liver disease”, uwzględniając artykuły oryginalne oraz przeglądowe. Do opracowania włączono publikacje dotyczące agonistów receptora farnezoidowego X oraz ich zastosowania w wybranych chorobach wątroby i dróg żółciowych. Wspomniane wyżej prace przeglądowe wykorzystano podczas przygotowywania rozdziału wprowadzającego w tematykę przeglądu. Wyniki: Na podstawie analizy literatury według przyjętych kryteriów, do niniejszego przeglądu wyselekcjonowano osiem związków, będących agonistami receptora farnezoidowego X. Do opisanych związków należą: kwas obetycholowy, INT-767, tropifexor, cilofexor, vonafexor, nidufexor, ID119031166 oraz EDP-305. Scharakteryzowano mechanizm działania poszczególnych związków, opisano wyniki przeprowadzonych dotychczas badań, a także omówiono możliwość ich zastosowania w leczeniu różnych chorób wątroby czy dróg żółciowych. Wnioski: Przeprowadzone badania przedkliniczne oraz wstępne badania kliniczne udowadniają, że aktywacja receptora farnezoidowego X za pomocą syntetycznych agonistów może przynieść wymierne korzyści terapeutyczne w leczeniu różnych chorób wątroby czy dróg żółciowych. FXR, regulując syntezę i transport kwasów żółciowych, utrzymuje homeostazę w wątrobie, a zaburzenia w jego funkcjonowaniu mogą mieć wpływ na cały organizm. Z tego względu, poszukiwania nowych agonistów FXR mogą przyczynić się do opracowania skuteczniejszych i bezpieczniejszych terapii chorób wątroby lub dróg żółciowych.