Antifúngicos: mecanismo de acción en células de levaduras

Las micosis, especialmente las invasoras, se han convertido en un importante problema de salud al aumentar espectacularmente su incidencia durante las ultimas decadas en pacientes con sida, neoplasias hematologicas, trasplantes y otros tipos de inmunosupresion. Su tratamiento esta muy limitado por problemas de eficacia, resistencia y seguridad farmacologicas, y actualmente se utiliza un numero relativamente reducido de antifungicos, como amfotericina B, fluconazol e itraconazol. Otros nuevos antifungicos, procedentes tanto de recientes familias quimicas como de las clasicas, se han introducido en los protocolos de las infecciones fungicas. Esta revision se centra en el mecanismo de accion de los antifungicos utilizados frente a levaduras patogenas. La interaccion de amfotericina B con ergosterol y otros esteroles de membrana da como resultado la produccion de poros acuosos y la via biosintetica del ergosterol es la diana sobre la que actuan las alilaminas, las fenilmorfolinas y los azoles. La principal diana molecular de los azoles es la proteina Erg11p/Cyp51p del citocromo P-450. Las equinocandinas son metabolitos secundarios fungicos que inhiben la sintesis de beta-1-3-D-glucano. Las fenilmorfolinas, de las que amorolfina es la unica utilizada en humanos, afecta a dos dianas en la via del ergosterol: Erg24p (delta 14 reductasa) y Erg2p (delta 8-delta 7 isomerasa). Las sordarinas son inhibidores de la sintesis proteica que bloquean la funcion del factor de elongacion 2. Otros inhibidores proteicos son zofimarina, BE31045, SCH57504, xilarina, hipoxisordarina y GR135402. Con objeto de superar los problemas derivados del abuso de azoles, macrolidos y equinocandinas, se han explorado nuevas dianas y posibles antifungicos frente a ellas,como los inhibidores de la N-miristilacion de las proteinas fungicas, por ejemplo miristato y analogos de la histidina o derivados miristoil peptidicos, aminobenzotiazoles, quinolinas y benzofuranos. La polimerizacion de los hidratos de carbono de la pared celular procedentes de azucares uridina difosfato es otra posible diana.